天然冰片药理作用的研究进展

关键词 冰片；药效学；药带动力学；毒性
冰片（又称龙脑）为常用中药之一，系龙脑香科植物龙脑香树脂的加工品，或樟脑、松节油等用化学方法合成加工制成品。天然冰片主要化学成分为龙脑（Borneol）,合成冰片为外消旋体，除Borneol外，尚含有大量的异龙脑（Isoborneol）。异龙脑为龙脑的差向异构体。
冰片具有通诸窍、散郁火，去翳明目，消肿止痛之功能。许多内服外用的中成药，如苏合香丸、安宫牛黄丸、冰硼散等，都有冰片的配伍应用。近十几年来，不少学者对冰片的药效学、药代动力学和毒性安全性等多方面进行了研究，获得了许多新进展和新认识。为了总结这些新的成就，现将冰片药理学研究进展综述如下。
1 药效学研究
1.1 促进药物吸收作用
1.1.1 促进药物透过血脑屏障
冰片能促进某些药物透过血脑屏障，是近年来对冰片研究的重要成就。这一发现为中医药关于冰片“芳香走窜，引药上行”，“独行择势弱，佐使择有功”的认识提供了实验依据，赋予了新的内涵。具有重要的理论和临床意义。
梁美蓉等以伊文思蓝对脑组织蓝染程度为判别指标，发现冰片能增强伊文思蓝对脑组织的蓝染程度，提示冰片能提高血脑屏障的通透性。王宁生等以CT动态扫描为检测手段，证明冰片能提高泛影葡胺在脑内的造影作用。刘启德等的研究表明：大鼠灌服冰片后，能明显提高庆大霉素在脑内的浓度。徐伟等研究证实冰片可明显延长磺胺嘧啶在大鼠脑内分布相半衰期，增加磺胺嘧啶在大鼠脑内的浓度。这些结果，对庆大霉素和磺胺嘧啶治疗细菌性脑膜类和其他颅内炎症，具有汇重要的临床意义。
冰片在促进药物透过血脑屏障的同时，对血脑屏障组织结构有无损伤，目前尚无深入研究。徐伟等根据伊文思蓝透过血脑屏障的量推测认为：小鼠单次给冰片，对脑中伊文思蓝含量无增加，提示血脑屏障结构有损伤性改变，但损伤程度比夹闭小鼠双侧颈动脉再灌注造成的病理性脑损伤小。由于冰片促进药物透过血脑屏障的机制不明，其结论有待进一步研究。
1.1.2 促进药物透皮吸收
冰片具有促进其他药物透皮吸收的作用。王原等试验证明：冰片是曲安缩松的皮肤助渗剂，能增加曲安缩松透皮吸收率。
冰片广泛添加于各种外用制剂中，研究冰片对其他药物透皮吸收的影响，有助于了解冰片对这些制剂的配伍效应（药效、毒性），从而兴利除弊，提高临床疗效。
1.1.3 提高其他药物的血药浓度和生物利用度
冰片能促进四甲基吡嗪的吸收，从而提高其血药浓度和生物利用度。大鼠灌胃给药后，不同时间的血药浓度用气相色谱法测定，单用四甲基吡嗪组和四甲基吡嗪加冰片组两组相比，最高血药浓度Cmax 比为562：913ng/ml (p<0.001), 生物利用度（以AUC为指标）比为37174：68849。（p<0.05）。冰片在增加庆大霉素进入脑内药量的同时，还能提高庆大霉素在血清中的浓度。这些研究结果，为减小其用药剂量，或增强疗效提供了可能性。
1.2 抗炎镇痛作用
现有研究表明：冰片本身具有抗炎作用和镇痛作用。与冰片是“清热止痛”的功效相吻合。江光池等研究证实：龙脑和异龙脑均能显著抑制蛋清所致的大鼠足跖肿胀，异龙脑还能抑制巴豆油所致的小鼠耳阔肿胀。龙脑和异龙脑对小鼠有镇痛作用（热板法）。侯桂芝等应用冰片治疗激光切割痔疮术后创面的止痛，经21例应用，与京万红烫伤膏对照，冰片组与对照组疼痛分级比较，冰片组显著由于对照组(p<0.05)，说明冰片有显著止痛作用。侯氏还用豚鼠实验证实了冰片对激光烧伤创面有镇痛和抗炎作用。
1.3 对心血管系统的作用
单味冰片对急性心肌梗塞得麻醉狗产生与冠心苏合丸类似的作用，能使冠状窦血流量回升，减慢心率，降低心肌氧耗量。提示冰片有利于冠脉痉挛的防治，并可减轻缺血所致的心肌损伤。
1.4 抗生育作用
动物实验证明：冰片对早期妊娠小鼠无明显作用，对中、晚期妊娠小鼠具有明显的引产作用。这一结果与中医临床“孕妇慎用”的禁忌相印证。
1.5 抗菌作用
冰片外用有“清热止痛，防腐止痒”功效，其中的“清热”、“防腐”功效可能与其具有抗菌作用有关。研究表明：冰片作用于黑曲菌后，能使其细胞壁症候、模糊、空泡，胞浆内呈现菌粒，胞浆深染凝集，大量脂滴，电子密度高，线粒体变性，嵴排列紊乱、消失，细胞器破坏，细胞扭曲变形，失去原有结构。牟家琬等选用了临床常见的金黄色葡萄球菌（209P）、乙型溶血性链球菌、肺炎链球菌，绿色链球菌和大肠杆菌物中细菌为实验菌，分别对合成冰片、龙脑及异龙脑进行最小抑菌浓度、最小杀菌浓度和小数抑菌浓度（FICI）的测定。结果表明：龙脑、异龙脑和合成冰片均具有抗菌作用，为接触性抑菌，三者抗菌作用抑制，在较低浓度是有抑菌作用，为接触性抑菌，三者抗菌作用一致，在较低浓度时有抑菌作用（最小抑菌浓度在1.0%~1.5%之间）。较高浓度时有杀菌作用（最小抑菌浓度在1.0%~2.0%之间）。接触时间越长，抗菌效果也随之增强。龙脑和异龙脑以1:1比例配合作抗菌测定时，所得的FICI大都等于1，说明二药配合使用时，无拮抗、亦无协同作用，只有对金黄色葡萄球菌有一定拮抗作用（FICI>1）。龙脑和异龙脑抗菌作用一致，说明天然冰片和合成冰片具有相等的抗菌效果。另有资料表明，在体外（平板混合法），冰片较高浓度（0.5%）时有抑菌作用。
1.6 其他作用
龙脑和异龙脑能使戊巴比妥引起的小鼠睡眠时间延长，龙脑作用较异龙脑更强；异龙脑能显著延长小鼠缺氧时间，龙脑作用不明显。
刘德福等应用鼠颈上神经节体外培养方法证实，冰片具有促进雪旺细胞的分裂和生长作用。
2 药代动力学研究
小鼠口服H-冰片后，5分钟即可迅速透过血脑屏障，在中枢神经系统组织中的定位蓄积时间较其他脑为组织长，蓄积量相对高。这可能与冰片开窍的机理有关。H-冰片进入血液后，血药浓度能以较高水平维持较长时间，增加了临床作用的时间。冰片在肝脏、肾脏中排泄相当迅速，大大减少了蓄积中度的可能性，提示临床应用中可反复多次给药。实验并证实H-冰片从尿中主要以原形排出。讨论分析认为，中药冰片进入机体后不仅通过肝、肾而经过粪便、尿液排泄，而且可能通过肺脏或其他途径排出（如毛孔等）。
小鼠单次静注H-冰片后，其分布半衰期为28分钟，说明该药进入体内很快分布到有关器官和组织，迅速发挥药效，与前述的冰片口服5分钟即通过血脑屏障结果相一致，与临床将冰片用于冠心病、心绞病、昏迷等急救治疗相吻合。H-冰片单次静脉给药后，表现分布容积较小，小鼠中室表现分布容积20.1ml，说明冰片在体内分布主要集中于血流丰富的器官和组织，如心、肺、肝、肾、脑等，在骨、肌、脂肪则分布较少。H-冰片单次口服给药，消除半衰期为5.3小时，说明现行冰片服法（一日三次）不会产生积蓄。其吸收系数低，仅为0.25。
冰片在脑内（把脑组织作为一个相对独立的系统）和血清中的药代动力学参数，不尽相同。现比较如下：冰片在胃肠道能迅速吸收，口服21分钟即达最高血清浓度。尽管脑的冰片达峰时间为48分，但在灌服冰片后的5分钟，脑内冰片的浓度即达10μg/g湿重，与同时血清冰片浓度比值为1：1（单位重量和单位体积浓度之比），提示冰片经胃肠道吸收进入大循环，极易透过血脑屏障进入脑组织。冰片在脑内浓度与血清浓度有较高比值，Cmax之比为3.5：1，而且冰片在脑内分布相半衰期是血清的三倍多，但脑组织和血清冰片的消除速率相近，分别为0.182/h和0.166/h，清除半衰期速相近，分别为228min和251min，表现为冰片在脑内和血清中的浓度同时平行下降（脑内浓度下降略快于血清），因此不会有冰片在脑内蓄积的现象产生。
此外，周文浴等采用放射性同位素示踪法观察了H-冰片大鼠外敷透皮吸收情况，通过对血液、脏器、组织、粪、尿的检测表明：H-冰片的透皮吸收量不足外敷重量的5%。
3 毒性和安全性研究
刺激性：采用家兔眼结膜法研究了龙脑、异龙脑的刺激性，60分钟内未出现刺激反应，60分钟后，异龙脑使家兔眼结膜轻度充血。采用家兔服四头肌法，研究了龙脑和异龙脑对肌肉的刺激性，于注射后48小时出死家兔，发现给龙脑的肌肉有红肿和充血（分级为2级）。异龙脑无此现象。
急性毒性：***还测定了龙脑、异龙脑、合成冰片的小鼠口服LD50,分别为2879、2269、2507mg/kg。龙脑毒性较小，异龙脑稍大，合成冰片介于两者之间。
七十年代后期，Horikawa Eigi等报道龙脑小鼠口服LD50为1059 mg/kg。PalantLG等报道了龙脑、异龙脑、外消旋体龙脑的小鼠口服LD50分别为4960、3720、3830mg/kg。这些数据与***所得数据有一定差异，但这三者之间毒性大小次序一致。
《广东药学院学报》1997年第二期